Erikoislääkäri Maarit Peippo, Väestöliiton perinnöllisyysklinikka 2010

Avainsanat: Kabuki-make-up-oireyhtymä, Kabuki-make-up -syndrooma, Niikawa-Kuroki-oireyhtymä, Kabuki syndrome, Kabuki make-up syndrome, Niikawa-Kuroki syndrome

Lyhyesti

Kabuki-oireyhtymä on monioireinen kehitysvammaisuusoireyhtymä, jonka japanilaiset lääkärit Norio Niikawa ja Yoshikazu Kuroki kumpikin erikseen kuvasivat vuonna 1981. Molemmat olivat kymmenen vuoden kuluessa löytäneet potilaittensa joukosta viisi, jotka samanlainen ulkonäkö erotti omaksi ryhmäkseen. Potilaat eivät olleet sukua keskenään, joten sukulaisuus ei voinut selittää samannäköisyyttä.

Lääkäri Niikawa ehdotti oireyhtymän nimeksi Kabuki make-up –oireyhtymää, mihin häntä innoitti japanilaisen Kabuki-teatterin näytteijöitten perinteinen maskeeraus pitkiltä vaikuttaviksi maalattuine silmineen ja korkealle otsalle vetäistyine, voimakkaine, ohimolle häipyvine kulmakarvoineen. Maskeeraus muistutti hänen mielestään osuvasti noiden viiden potilaan kasvonpiirteitä. Rinnakkaiskäyttöön tuli hetkeksi myös nimi Niikawa-Kuroki-oireyhtymä, mutta sittemmin nimi on yksinkertaistunut ja vakiintunut Kabuki-oireyhtymäksi. Lähes kolmenkymmenen vuoden sinnikkään puurtamisen jälkeen päästiin äskettäin moderneilla perimän tutkimusmenetelmillä oireyhtymän syyn jäljille, kromosomissa 12 olevan MLL2-geenin muutokseen.

Ensimmäiset potilaansa julkaistuaan Niikawa ja Kuroki yhdistivät voimansa ja jo seitsemän vuoden kuluttua ilmeistyi 62 japanilaispotilaan kuvaus. Euroopasta ja Yhdysvalloista ensimmäiset potilaat löytyivät 1990-luvun alkupuolella. Nyt potilaita on kuvattu kaikkialta maailmasta ja kaikista etnisistä ryhmistä. Eri puolille on perustettu myös omia Kabuki-potilasyhdistyksiä. Suomessa sellaista ei ainakaan toistaiseksi ole, mutta Kehitysvammaisten tukiliitto toimii yhdyssiteenä myös Kabuki-perheiden kesken.

Kabuki-oireyhtymän pääpiirteitä ovat paitsi sille ominaiset kasvonpiirteet, myös asteeltaan vaihteleva kehitysvammaisuus, kasvuiässä esiin tuleva lyhytkasvuisuus ja tuki- ja liikuntaelinten sekä sisäelinten rakenteen kehityshäiriöt. Mainittakoon kuitenkin, ettei yhdellä potilaalla suinkaan aina ole kaikkia oireyhtymän piirteitä ja vammoja. Toisaalta Kabuki-potilaan onnistunut hoito saattaa edellyttää laajaa monienkin eri alojen ammattilaisten yhteistyötä (lastenlääkäri, ortopedi, kirurgi, erikoishammaslääkäri, korvalääkäri, silmälääkäri, audiologi, foniatri, lastenneurologinen ja kehitysvamma-alan kuntoutustyöryhmä jne). Oireyhtymä aiheuttama kehitysvammaisuus ei ole pahenevaa, vaikka alkuun ero terveeseen voi näyttää kasvavan.

Esiintyvyys

Japanissa oireyhtymän esiintyvyydeksi on arvioitu 1:32000 ja mikäli esiintyvyys eri puolilla maailmaa on samanlainen, Suomessakin voi syntyä 1-2 Kabuki-lasta vuodessa. Tämän mukaan heitä voisi olla Suomessa yhteensä n. sata. Harvinaisuutensa ja huonon tunnettuutensa vuoksi oireyhtymä on varmaan kuitenkin usein jäänyt diagnosoimatta.  Väestöliiton perinnöllisyysklinikassa on vuosien varrella käynyt kymmenkunta eri-ikäistä Kabuki-henkilöä.

Kuvalähde: Kabuki Syndrome Network (Canada)

 Diagnostiikka 

Kabuki-oireyhtymään diagnoosi tehdään  ensisijaisesti tunnistamalla sille ominaiset fyysiset piirteet, erityisesti kasvojen omaleimaisuus. Parhaiten se onnistuu leikki-ikäisiltä lapsilta, kun taas vauvojen ja aikuisten kohdalla piirteitten havaitseminen voi olla vaikeaa. Siksi diagnoosi saattaa löytyä vasta pitempiaikaisen seurannan jälkeen. Aikuispotilaista taas on hyvä saada pikkulapsi-iässä otettuja valokuvia arvioitavaksi.

Kabuki-oireyhtymälle ominaista on kasvojen kokoon nähden sivusuuntaan pitkät silmäluomiraot. Alaluomet ovat usein löysät ja saattavat ulkonurkistaan kääntyä ulospäin (ectropium). Silmät ovat usein tavallista etäämpänä toisistaan (hypertelorismi), ja silmien sisänurkissa voi olla pienet ihopoimut (epicantus). Kulmakarvat ovat sisänurkastaan vahvat ja harvenevat ohimoille päin. Silmien kauneutta korostaa pitkät ja tuuheat ripset. Hiuksetkin ovat usein vahvat. Nenä on tyypillisesti leveähkö, lyhytkärkinen ja hiukan litteä. Suu muistuttaa muodoltaan usein alassuin olevaa U-kirjainta. Ylähuuli voi olla ohut ja alahuulen keskiosassa voi olla ikään kuin kaksi kumpua. Leuka on yleensä pienehkö. Korvalehdet ovat useimmilla pehmeärustoiset ja kuppimaiset.Muita tyypillisiä pikkupiirteitä ovat pikkusormien käyryys (klinodaktylia), lyhyehköt sormet ja välikämmenluut, osittainen sormien välinen ihopoimu (lievä syndaktylia), leveähköt jalkaterät ja varvasrivin epäjärjestys tai epätasaisuus, kynsien vaihteleva vajaakehitys ja sormenpäitten pehmytkudostyynyt (ns. fetal pads).

Kabukin geeni

Elokuussa 2010 ilmestyi Nature Genetics –lehdessä yhdysvaltalais-japanilaisen tutkimusryhmän sitkeän uurastuksen tulos: Kabuki-geenin oli löytynyt. Uusinta perimän tutkimustekniikkaa, ns. eksomisekvenointia, hyödykseen käyttänyt ryhmä havaitsi, että kromosomin 12 pitkässä haarassa sijaitsevan MLL2-geenin mutatoituminen johtaa oireyhtymään. Mutaatioitten laukaisema mekanismi Kabuki-oireyhtymään päätymiseksi on toistaiseksi kuitenkin tuntematon ja seuraavien tieteellisten selvitysten kohde. 

MLL2-geenin ja Kabuki-oireyhtymän välisen yhteyden varmistavissa tutkimuksissa oli kaikkiaan mukana viitisenkymmentä Kabuki-diagnoosin saanutta henkilöä. Heistä vajaalta 70%:lta löytyi MLL2-geenin mutaatio. Julkaisun kuvien perusteella näyttää siltä, että kasvonpiirteiltään hyvin tarkasti diagnostiset kriteerit täyttäneet olivat niitä, joilta mutaatio löytyi. Jatkotutkimuksissa tarkentuu MLL2-geenin mutaatiolöydön luotettavuus Kabukin diagnostiikassa. Tärkeää on tietää, sulkeeko MLL2-mutaation puuttuminen pois Kabuki-oireyhtymä-diagnoosin vai onko oireyhtymä heterogeeninen eli monitaustainen. Mahdollisten muitten Kabuki-geenien etsintä siten vielä jatkuu. 

MLL2-geenissä osoittautui olevan lukuisia mutaatioita, jotka sijaitsevat pitkin melko isoa geeniä. Tämä tulee tekemään käytännön geenidiagnostiikan haasteelliseksi, mutta varmasti sekin alkaa ennen pitkää toimia. Tärkeää Kabukin geenidiagnostiikassa on, että tutkimus kohdistetaan niihin henkilöihin, joilla kliinisen tutkimuksen perusteella suurella todennäköisyydellä on Kabuki-oireyhtymä. Oireyhtymän kliininen tunnistaminen on siis edelleen erittäin tärkeää. 

Oireet ja löydökset

Lääketieteellisiin tutkimuksiin perustuvat havainnot, johtopäätökset ja hoitosuositukset perustuvat jo yli neljän sadan Kabuki-potilaan tutkimuksiin. Orphanet- tietokannasta löytyy tuore, tosin englanninkielinen, kansainvälisen ja hyvin laajan asiantuntijaryhmän laatima opas Kabuki-oireyhtymästä ja sen hoidosta.

Sisäelinten synnynnäiset rakennepoikkeavuudet ovat tavallisia. Siksi kullekin potilaalle - oireettomillekin- olisi hyvä tehdä  peruskartoitus ultraäänitutkimuksella ja tarvittaessa muilla tarkoituksenmukaisilla menetelmillä. Myös näkö ja kuulotutkimusten tulisi kuulua Kabuki-potilaan perusselvityksiin, jotta mahdolliset aistivammat otettaisiin mahdollisimman varhain huomioon kuntoutuksessa. Nivel- ja selkärankaongelmat ovat tavallisia ja vaativat ortopedin hoitoa. Kehitysvammaisuus ja mahdolliset neurologiset ongelmat edellyttävät näihin asioihin perehtyneiden ammattilaisten tiivistä osallistumista Kabuki-potilaan tutkimuksiin ja hoitoon koko potilaan elämän ajan.

Vaikka Kabuki-oireyhtymää ei sinänsä pystytä parantamaan, sen liitännäispulmia ja oireita voidaan kyllä yleensä hoitaa monin keinoin ja auttaa Kabuki-henkilöä elämään mahdollisimman täyttä elämää yksilöllisen kapasiteettinsa puitteissa. Alla kuvataan luettelonomaisesti, minkälaisia oireita ja löydöksiä Kabuki-oireyhtymään voi liittyä.

• Kolmella neljästä Kabuki-potilaasta nivelet ovat liian taipuisat, mitä vielä korostaa lähes kaikkien potilaitten keskushermostoperäinen velttous (hypotonia). Kolmanneksella on synnynnäinen tai myöhemmin kehittyvä lonkan sijoiltaanmeno, ja samoin kolmannekselle kehittyy selän kiertoryhtivirhe (skolioosi), jossa osalla mukana on myös nikamien rakennepoikkeavuus. Pienellä osalla liikuntaa hankaloittaa toistuva polvilumpion sijoiltaanmenotaipumus.
• Hampaiston tavallisia Kabuki-piirteitä ovat muodon poikkeavuudet sekä yhden tai muutaman hampaan puuttuminen tavallisimmin etualueelta. Suulakihalkioita on noin kolmanneksella. Hankalampia mahasuolikanavan oireita ovat alasuolen kehityshäiriöt (malrotaatio, anusatresia, recto-vaginaalifisteli). Napa-, nivus- ja palleatyriä on muutamalla prosentilla. Sappitiehyeitten kehityshäriö (ekstrahepaattinen biliaariatresia) näyttää olevan kabuki-potilailla odotettua yleisempi, joskin heilläkin harvinainen.
• Synnynnäisiä sydänvikoja on 30-50%:lla. Tavallisimpia ovat aortan ahtauma sekä eteis- ja kammioväliseinäaukot ja avoin valtimotiehyt. Noin kolmanneksella on munuaisten ja muitten virtsateitten rakennepoikkeavuuksia.
• Noin viidenneksellä on silmämaljan ja näköhermon kehityshäiriöitä. Kolmanneksella todetaan sisäkorvaperäinen kuulovamma, jonka taustalla on ilmeisesti sisäkorvan simpukkarakenteen häiriintyminen (Mondinin dysplasia).
• Infektiopulmat, etenkin hengitystietulehdukset ovat yleisiä ja usein sitkeitä hoidoista huolimatta. Joissain tapauksissa potilaalla on todettu matalia immunoglobuliinipitoisuuksia, ja on kuvattu pari immunoglobuliinikorvaushoidosta apua saanutta potilasta. Kabukiin liittyvän infektioherkkyyden syytä on selvitetty vasta hyvin vähän.
• Kabuki-lapsi syntyy yleensä täysiaikaisena ja syntymäkoko on normaalirajoissa. Noin 70-80%:lla kasvu kuitenkin hidastuu ja lapsen pituus jää alle normaalikäyrästön. On kuvattu joitakin kasvuhormonipuutteisia Kabuki-potilaita ja kasvuhormonia antamalla on saatu aikaan kasvun normalisoituminen. Monilta ei kuitenkaan ole löytynyt kasvuhormonin puutetta. Vajaalla kolmanneksella Kabuki-tytöistä rinnat alkavat kehittyä parin vuoden iässä (telarche precox), mutta se menee hoidotta itsekseen ohi jonkin ajan kuluttua. Pojille puolestaan voi tulla myöhemmin murrosiässä rintojen kasvua (gynekomastia), johon voidaan tarvita kirurgista hoitoa.

Käytännöllisesti katsoen kaikkien Kabuki-lasten kehitys on normaalia hitaampaa. Kehitysvammaisuuden aste vaihtelee, lievästi ja keskivaikeasti kehitysvammaisia on noin puolet ja toinen puoli on vaikeasti ja syvästi kehitysvammaisia. Puhumaan ja kävelemään oppiminen näyttää riippuvan vammaisuuden asteesta. Vaikeimmin vammaisten ryhmässä nämä taidot kehittyvät puutteellisesti ja voivat jäädä kehittymättäkin. Aivojen kuvantamistutkimuksissa on osalla potilaita todettu moninaisia rakenteitten ja aivokuoren kehityshäiriöitä. Liitännäisongelmana noin viidenneksellä on epilepsiaa. Kabuki-potilaitten olemuksesta ja neuropsykologisista piirteistä tehty tutkimus on toistaiseksi hyvin niukkaa. Havaintoja on siitä, että taipumus vetäytyä omaan maailmaansa olisi odotettua yleisempää. 

Kabuki-oireyhtymän syy ja periytyvyys

Kabuki-henkilöitä tunnetaan sadoittain ja lähes kaikki heistä ovat perheittensä ja sukujensa ainoita. Perheitten olosuhteissa, raskauksien ja synnytysten kulussa tai missään ulkoisissa tapahtumissa ei ole ollut sellaisia merkittäviä yhteisiä tekijöitä, joitten aiheuttamaksi oireyhtymää voisi ajatella. On kuvattu myös muutamia tapauksia, jossa sekä lapsella että hänen toisella vanhemmallaan on Kabuki-oireyhtymä.

Edellä olevien havaintojen perusteella voidaan olettaa, että Kabuki-oireyhtymän taustalla lähes aina on Kabuki-henkilön perimässä oleva tuore muutos, ns. uusi mutaatio. Tämä oletus vahvistui MLL2-geenilöydön myötä. Tutkittavista Kabuki-henkilöistä lähes kaikki olivat sukujensa ainoita. Heistä kullakin oli toisessa MLL2-geenissään mutaatio toisen MLL2-geenin ollessa normaali. Heidän kummankin vanhempansa molemmat MLL2-geenit olivat täysin normaaleja eikä näillä ollut mitään Kabuki-piirteitäkään.

Kabuki-geenitutkimusryhmässä oli mukana myös muutama vanhempi-lapsi –pari, joilla kummallakin oli todettu Kabuki-oireyhtymä. Näissä tapauksissa voitiin sekä lapsella että vanhemmalla todeta sama mutaatio toisessa MLL2-geenissään. MLL2-mutaatio periytyy siis vallitsevasti, 50%:n todennäköisyydellä Kabuki-vanhemmalta tämän lapselle. Terveille vanhemmille toisen Kabuki-lapsen syntyminen puolestaan on äärimmäisen epätodennäköistä.

Sikiödiagnostiikka

Kabuki-oireyhtymän taustalla on siis lähes aina uusi, sattuman kauppaa syntynyt mutaatio. Siksi toisen Kabuki-lapsen syntyminen perheeseen on äärimmäisen epätodennäköistä. Mikäli perheen lapselle oireyhtymän aiheuttanut mutaatio tunnetaan, voidaan se tutkia raskauden aikana istukkanäytteestä. Näytteen ottoon liittyvät riskit ovat moninkertaiset oireyhtymän löytymiseen verrattuna. Ultraäänitutkimus voisi paljastaa sikiön rakenteen poikkeavuuksia mikäli sellaisia liittyy odotettavan lapsen Kabuki-oireyhtymään. 

Sillä seikalla että suvussa on yksi Kabuki-henkilö ei ole merkitystä muiden suvun jäsenten perhesuunnittelulle. Vain Kabuki-henkilön omassa perhesuunnittelutilanteessa on Kabuki-oireyhtymän toistumistodennäköisyys merkittävä, vallitsevan periytymisen mukaisesti 50%. Tässä tilanteessa pyrkimys selvittää henkilön Kabukin taustalla oleva mutaatio sekä neuvontakeskustelu sikiön mutaatio- ja ultraäänidiagnostiikasta ovat tarpeen. 

Linkkejä ja kirjallisuutta

Kehitysvammaisten tukiliitto

Kabuki Syndrome Network

Orphanet, Kabuki syndrome 

DYSCERNE – Kabuki Syndrome Guideline Development Group. Management of Kabuki Syndrome: A Clinical Guideline (Version 1). 2010 Pdf 

Ng SB, Bigham AW, Buckingham KJ, Hannibal MC, McMillin MJ, Gildersleeve HI,
Beck AE, Tabor HK, Cooper GM, Mefford HC, Lee C, Turner EH, Smith JD, Rieder MJ,
Yoshiura K, Matsumoto N, Ohta T, Niikawa N, Nickerson DA, Bamshad MJ, Shendure J.
Exome sequencing identifies MLL2 mutations as a cause of Kabuki syndrome. Nature
Genet. 2010 Sep;42(9):790-3.

Adam MP, Hudkins L. Kabuki syndrome: a review. Clinical Genetics 2004, 67:209-219. 

Kawame H et al. Phenotypic spectrum and management issues in Kabuki syndrome. Journal of Pediatrics 1999:134:480-485.

Niikawa N, Kuroki Y et al. Kabuki Make-Up (Niikawa-Kuroki) Syndrome: A Study of 62 Patients. American Journal of Medical Genetics 1988:31:565-589.