Tuberoosiskleroosi (TSC)

Erikoislääkäri Minna Pöyhönen,Väestöliiton perinnöllisyysklinikka 2002

Synonyymit: tuberoosiskleroosi, Bournevillen tauti, Bourneville-Pringlen syndrooma, epiloia, adenoma sebaceum -oireyhtymä, tuberous sclerosis, TSC 

Lyhyesti 

 Tuberoosiskleroosista (TSC) käytetään myös nimeä Bournevillen tauti, Bourneville-Pringlen syndrooma, epiloia, ja adenoma sebaceum -oireyhtymä. TSC on oireiltaan vaihteleva perinnöllinen oireyhtymä, jonka vakavimmat oireet ovat kehitysvammaisuus ja epilepsia. Taudille on tyypillistä useat hyvänlaatuiset kasvaimet eri elimissä. TSC periytyy vallitsevasti eli dominantisti, ja sitä esiintyy yhtä paljon molemmilla sukupuolilla. Taudista käytetään nykyisin nimeä tuberoosiskleroosi tai tuberoosiskleroosikompleksi, ja TSC-lyhennettä (tuberous sclerosis) erotuksena toisesta täysin erilaisesta taudista Touretten syndroomasta (TS). 

TSC:n tärkeimmät piirteet 

TSC:n tärkeimmät kliiniset oireet johtuvat hyvänlaatuisista hamartoomista yhdessä tai useammassa eri elimessä. Hamartoooma on kasvaimen tapainen muutos, esimerkiksi luomi, joka koostuu tavallista runsaampana esiintyvistä normaaleista soluista. TSC-potilailla hamartoomia esiintyy yleisimmin ihossa, munuaisissa, sydämessä ja keskushermostossa, sekä verkkokalvolla. Harvemmin niitä voi olla myös keuhkoissa, pernassa, imuteissä, lisämunuaisissa, kilpirauhasessa, sukuelimissä, aortassa ja muissa suurissa valtimoissa, luissa, ikenissä, maksassa, haimassa ja ruoansulatuselimistössä.

Valtaosalla TSC-potilaista, noin 80 %:lla, havaitaan aivojen kerroskuvauksessa tai magneettikuvauksessa TSC:lle tyypillisinä löydöksinä hamartoomia. Niitä esiintyy yleensä isoaivojen alueella, erityisesti aivokammioiden vieressä ja syvän valkean aineen alueella. Niitä on joskus myös aivo-sillan, ydinjatkoksen tai pikkuaivojen alueella.

TSC-potilaiden keskushermoston hamartoomat mineralisoituvat eli kalkkeutuvat varhain. Tämä ilmiö voi olla havaittavissa jo vastasyntyneellä tai se voi tapahtua noin 5 kk:n ikään mennessä ja voimistua lapsuudessa ja nuoruudessa. Aikuisilla TSC-potilailla havaitaan aivojen kerroskuvauksessa yleensä vain kalkkimuutoksia. Jos havaitaan yksi tai useampi kalkkeutunut pesäke aivojen sivukammion seinämässä tai kolmannen aivokammion ja sivukammion välisen aukon (foramen interventriculare) alueella, on TSC-diagnoosi varsin todennäköinen. Näitä löydöksiä todetaan noin 80 %:lla TSC-potilaista, ja kyhmyistä 85 % sijaitsee aivojen pohja-alueilla ns. häntätumakkeen (nucleus caudatus) kohdalla. Kooltaan löydös on yleensä pieni, halkaisijaltaan alle yhden sentti-metrin.

Hamartoomien lisäksi keskushermostossa voi esiintyä myös varsinaisia kasvaimia, tavallisimmin jättisoluastrosytoomia. Häntätumakkeen pään kohdalla sijaitessaan kasvain voi tukkia kolmannen aivokammion ja sivukammion välisen aukon ja aiheuttaa aivo-selkäydinnestekierron häiriön. Muut keskushermoston kasvaimet ovat TSC:ssä harvinaisia.

Ihomuutoksina tavataan TSC-potilailla valkoläiskiä eli hypopigmentaatiolaikkuja (noin 80 %:lla), kasvojen sidekudosverisuonikasvaimia eli angiofibroomia (noin 85 %:lla), kynsialueen sidekudoskasvaimia eli fibroomia (noin 50 %:lla), säämiskäläiskiä eli sidekudosluomia (40-50 %:lla) ja otsan alueella sidekudostuneita eli fibroottisia plakkeja (noin 25 %:lla). Pienellä osalla potilaista ei ole lainkaan ihomuutoksia.

Valkoläiskät eli hypopigmentaatiolaikut ovat usein havaittavissa jo vastasyntyneellä, mutta ne voivat joskus tulla näkyviin vasta useamman kuukauden tai vuoden iässä. Iholla olevat hypopigmentaatiolaikut näkyvät yleensä paljaalla silmällä riittävässä valaistuksessa. Kuitenkin erityisesti vaaleaihoisilta voi olla vaikeaa erottaa ihon pigmentaatiovaihtelua, ja tällöin ihon katsominen ultravioletti- eli UV-valolla esim. ns. Woodin lampulla mahdollisten hypopigmentaatiolaikkuepäilyjen varmistamiseksi tai poissulkemiseksi voi olla avuksi. Laikkuja esiintyy epäsymmetrisesti kaikkialla keholla, kuitenkin tyypillisimmin vartalon ja pakaroiden alueella, harvemmin kasvoissa. Yleensä ne ovat halkaisijaltaan vähintään 1 cm:n kokoisia. Todettujen hypopigmentaatiolaikkujen lukumäärä vaihtelee TSC-potilailla kolmesta jopa sataan, ja henkilöllä pitää olla vähintään kolme laikkua, jotta sillä olisi merkitystä TSC-diagnoosin kannalta. Laikkujen lukumäärä on tärkeä siksi, sillä tiedetään, että noin 10 %:lla lapsista ja noin 20 %:lla aikuisista esiintyy yksittäisinä hypopigmentaatiolaikkuja ilman, että ne liittyvät TSC:hen.

Kasvojen sidekudosverisuonikasvaimia eli angiofibroomia on aiemmin kutsuttu myös adenoma sebaceum -löydöksiksi. Kyseessä on hyvänlaatuinen, punaisista tai keltaisista aknemaisista näppylöistä muodostunut kasvojen sidekudosverisuonikasvain, joka esiintyy tyypillisimmin nenänvierusalueella perhosmaisena muodostumana. Angiofibroomia esiintyy osalla jo varhaislapsuudessa, ja yleensä ne tulevat näkyviin leikki-iässä. Toisaalta angiofibroomien tiedetään voimistuvan ja lisääntyvän puberteetissa. Osalle TSC-potilaista kasvojen angiofibroomat ilmaantuvat vasta aikuisina.

Otsan ja päänahan alueella on usein jo muutaman viikon iässä tavattavissa pehmeitä hieman ihosta koholla olevia punertavia vahamaisia laikkuja, ns. fibroottisia plakkeja. Nämä ihomuutokset ovat TSC:lle erittäin tyypillisiä.

Kynnenviereisiä ja -alaisia fibroomia eli hyvänlaatuisia sidekudoskasvaimia tavataan usein TSC:ssä. Väriltään ne ovat punertavia, kooltaan alle senttimetrin. Kynnenalaisia fibroomia esiintyy vain harvoin ennen murrosikää, ja niillä on tapana kasvaa vuosien kuluessa sekä uusiutua mahdollisten poistojen jälkeen.

Sagriininahkaläiskä on säämiskämäinen ihoplakki, jota esiintyy yleensä vasta murrosiästä lähtien. Kyseessä on hieman ihosta koholla oleva, kellertävän ruskea tai vaaleanpunainen ulkonäöltään appelsiinin kuorta muistuttava sidekudosluomi. Sijaintipaikka on yleensä selkä, tyypillisimmin ristiselän alue. Läiskän koko vaihtelee muutamasta millimetristä yli kymmeneen senttimetriin.

TSC:hen liittyy hammaskiilteen muutoksia pysyvien hampaiden kohdalla 50–70 %:lla potilaista. Tyypillinen muutos on etuhampaiden hammaskiilteessä oleva terävä pieni kuoppa, jollaisia on keskimäärin neljä yhtä hammasta kohden. Normaaliväestössä tavataan vastaavia hammaskiilteen muutoksia alle 1 %:lla.

Noin 80–90 %:lla TSC-potilaista on epileptisiä kohtauksia ja oppimisvaikeuksia tai kehitysvammaisuutta, jota on noin 50 %:lla. Imeväisiässä epilepsia ilmenee useimmiten infantiilispasmeina, ja ne ovat usein TSC:n ensi oire. TSC-tautia tulee aina epäillä infantiilispasmipotilailla, sillä TSC-tauti on infantiilispasmien syynä eri tutkimusten mukaan 3-20 %:ssa tapauksia. Myöhemmällä iällä TSC-potilaan epileptiset kohtaukset voivat olla monenlaisia, joko pesäkkeellisiä (fokaalisia), yleistyneitä, äkillisiä lihasnykäyksiä sisältäviä (myokloonisia) tai epätyypillisiä poissaolokohtauksia joko yksittäisinä tai erilaisina yhdistelminä.

Kehitysviivästymä vaihtelee lievästä vaikeaan kehitysvammaisuuteen, kuitenkin siten, että vain noin puolella TSC-potilaista on kehitysviivästymä, ja heillä on useimmiten myös epilepsia. Kehitysvammaisuuden etiologiana TSC edustaa noin 0,5 % tapauksista.

Tyypillisenä silmälöydöksenä havaitaan noin puolella TSC-potilaista silmänpohjissa vaaleita tai harmaita, hieman alustastaan koholla olevia alueita, verkkokalvon alueen hamartoomia. Vuosien kuluessa nämä muutokset kalkkeutuvat ja ovat siten helpommin etsittävissä ja tunnistettavissa. Kokeneen silmälääkärin tekemä tarkka silmätutkimus on tärkeä silmälöydösten varmistamiseksi.

Munuaislöydöksinä esiintyy TSC-potilailla angiomyolipoomia (noin 80 %:lla) ja munuaiskystia (noin 20 %:lla). Angiomyolipooma on hyvänlaatuinen rasvakasvain, joka sisältää myös verisuonia ja lihassoluja.

Sydäntutkimuksissa löydetään noin 60 % :lla lapsista ja 20 %:lla aikuisista ultraäänessä viitteitä sydämen hyvänlaatuisesta lihaskasvaimesta eli rabdomyoomasta. Nämä voidaan joskus havaita jo raskausajan ultraäänitutkimuksessa. Niiden koon ja lukumäärän tiedetään pienenevän iän myötä. Valtaosalla kyseessä on sattumalöydös ilman kliinisiä oireita. Toisaalta taas noin puolella lapsista, joilla todetaan rabdomyooma, on etiologiana TSC.

TSC:n diagnoosi on yleensä kliinisesti selkeä. Kuitenkin esimerkiksi pienten lasten kohdalla varman diagnoosin tekeminen voi olla hankalaa, koska heille ei ole vielä ehtinyt tulla osaa iän mukana tulevista löydöksistä. TSC-taudille on sovittu melko monimutkaiset diagnostiset kriteerit (National Tuberous Sclerosis Association, 1998). Käytännössä on kuitenkin yleensä riittävää miettiä TSC-diag-noosia tilanteessa, jossa potilaalla todetaan hamartoomia. Yksittäinen hamartooma voi olla sattumalta syntynyt eikä siten välttämättä TSC:hen liittyvä, mutta jos potilaalla todetaan vähintään kaksi eri elimissä olevaa hamartoomaa, on TSC-diagnoosi todennäköinen. 

Mistä TSC aiheutuu? 

TSC aiheutuu eräiden elimistön kasvaimenkasvunrajoitegeenien (tuumorisupressorigeenien) poikkeavuudesta. Kyseessä olevia geenejä on tunnistettu kaksi, toinen on kromosomissa nro 9 sijaitseva ja toinen kromosomissa nro 16. Näiden geenien painovirheet eli mutaatiot johtavat TSC-tautiin. Lähes joka perheessä on omanlaisensa TSC-geenin mutaatio, ja geenivirheen tunnistaminen laboratoriotutkimuksella on vielä tällä hetkellä käytännössä hankalaa. Taudin diagnoosi tehdäänkin edellä lueteltujen taudille tyypillisten kliinisten löydösten perusteella, eikä geenitutkimusta taudin toteamiseksi yleensä tarvita.

TSC periytyy . Vallitseva periytyminen tarkoittaa sitä, että jo yhteen perintötekijään tullut muutos riittää aiheuttamaan sairauden, vaikka sen perintötekijäpari, ns. vastingeeni on normaali. Sellaisella henkilöllä, jolla itsellään on TSC, on joka kerta lapsia hankkiessaan 50 %:n todennäköisyys eli yksi mahdollisuus kahdesta siihen, että lapsi saa tautia aiheuttavan perintötekijän ja siten perii TSC-taudin. Toisaalta on joka kerta 50 %:n mahdollisuus siihen, että lapsi saa terveen perintötekijän eikä hänellä tällöin ole TSC-tautia. Yli puolet potilaista on itse sukunsa ensimmäisiä sairastuneita, jolloin kenelläkään lähisuvussa ei ole TSC:tä, vaan tauti on saanut alkunsa sukusoluissa tapahtuneen uuden mutaation tuloksena.

Sikiödiagnostiikka on TSC-taudissa mahdollista niissä tilanteissa, joissa perheessä oleva TSC-taudin geenivirhe tunnetaan. Tällöin on mahdollista tutkia raskauden 10.-12. viikolla otettavasta istukkanäytteestä, onko sikiö perinyt vanhemmaltaan TSC-taudin geenin vai ei. Taudin vaikeusasteesta ja ennusteesta geenitutkimus ei anna tietoa.

Taudin vaikeusaste vaihtelee huomattavasti henkilöstä toiseen samankin perheen sisällä. Osalla on TSC-tautiin liittyen vain lieviä iho- ja kasvainmuutoksia, mutta noin 50 %:lla potilaista kyseessä on hyvinkin vaikea tauti, johon liittyy kehitysvammaisuuden lisäksi hankala epilepsia, oppimisvaikeudet, käytöshäiriöt ja kasvaimet. Taudin vaikeusastetta ei yksittäisen potilaan kohdalla valitettavasti siis vielä osata ennustaa, ja näin ollen on kaikille TSC-potilaille hyvä suunnitella harvakseltaan tapahtuva seuranta oman TSC-tautiin perehtyneen lääkärinsä luona. 

TSC suomalaisilla potilailla 

 Suomessa on todettu TSC-taudin olevan yhtä yleinen kuin muuallakin maailmassa. Maassamme arvioidaan olevan noin 300-500 TSC-potilasta, ja taudin yleisyydeksi on arvioitu noin 1/6 000 henkilöä.

Yhteisiä ohjeita siitä, miten TSC-henkilöä eri ikäkausina pitäisi seurata ja mitä tutkimuksia hänelle pitäisi tehdä, ei maassamme ole. Eri ikäkausina ainakin seuraaviin asioihin olisi hyvä kiinnittää huomiota:

• Vastasyntyneenä löydökset ja seuranta keskittyvät iholöydösten, sydämen hyvänlaatuisen kasvaimen (rabdomyooman) ja infantiilispasmien toteamiseen tai poissulkemiseen ja näihin liittyen mahdollisesti tarvittavaan seurantaan. Heti kun TSC-tauti on lapselta diagnosoitu, olisi perheelle tärkeä tarjota mahdollisuutta perinnöllisyysneuvontaan.
• Pikkulapsena löydökset ja seuranta keskittyvät mahdollisen epilepsian hoitamiseen, oppimisvaikeuksien ja kokonaiskehityksen arviointiin sekä silmä-, sydän- ja munuaistutkimuksiin. TSC-lapsi tarvitsee ympärilleen moniammatillisen työryhmän kokonaistilanteensa arvioimiseksi. Tällöin lastenneurologin tutkimuksen lisäksi ehdotetaan tehtäväksi erityistyöntekijöiden (mm. fysioterapeutti, toimintaterapeutti, puheterapeutti ja psykologi) arviot ja lisäksi silmälääkärin tutkimus, pään magneettikuvaus sekä munuaisten ja sydämen ultraäänitutkimukset. Lapsuudessa seuranta tapahtuu yleensä noin puolen vuoden välein parhaiten lastenneurologin toimesta, ellei esimerkiksi hankala epilepsia vaadi tiheämpää seurantaa.
• Kouluiässä, nuorena ja aikuisena löydökset ja seuranta keskittynevät iho-, munuais- ja sydänmuutosten havaitsemiseen sekä epilepsian ja joskus hankalienkin käyttäytymisongelmien hoitamiseen. Lisäksi tärkeänä asiana on perinnöllisyysneuvonta nuorelle itselleen, mahdollisten oppimisvaikeuksien kanssa selviytyminen ja sopivimman jatkokoulutuksen löytäminen. Kouluiässä, nuorena ja aikuisenaseuranta tapahtunee 1-2 vuoden välein, alkuun lastenneurologin toimesta ja vähitellen oman TSC-tautiin perehtyneen lääkärin toimesta.
• Koko eliniän on seurattava epilepsiaa, munuais- ja sydäntilannetta sekä ihomuutoksia.

TSC-lapsiperheille järjestetään sopeutumisvalmennuskursseja mm. Kelan tukemana Rinnekotisäätiön Lasten kuntoutuskodissa. Aikuisille TSC-potilaille ei tällä hetkellä järjestetä sopeutumisvalmennuskursseja. 

Linkkejä ja kirjallisuutta 

Suomen Tuberoosiskleroosi yhdistys.

Orphanet, Tuberous sclerosis

Cheadle J P, Reeve M P, Sampson J R, Kwiatkowski D J. Molecular advances in tuberous sclerosis. Human Genetics 2000 17:97-114.

Gomez M R, Sampson J R, Whittemore V H. Tuberous Sclerosis Complex. 3. painos, s. 1–340. Oxford University Press, New York 1999.

National Tuberous Sclerosis Association held in Annapolis on July 10, 1998. Journal of Pediatrics 2006 13:624-628, 1998.

John R W Yates. Tuberous sclerosis. European Journal of Human Genetics 2006 14, 1065–1073. PDF