Wiskott-Aldrich-oireyhtymä
PDF (62kB)
Perinnöllisyyslääketieteen erikoislääkäri Maarit Peippo, Väestoliiton perinnöllisyysklinikka 2004
Avainsanat: WAS, Aldrich’s syndrome, eczema-thrombocytopenia-immunodeficiency syndrome, immunodeficiency 2, IMD2, Aldrich-Huntley syndrome, Aldrich-Dees syndrome, Aldrich-Wiskott syndrome, Wiskott’s syndrome, Wiskott-Aldrich-Huntley syndrome, Wiskott-Aldrich-Dees syndrome, immuunipuutos, autoimmuunitauti, verihiutalepuutos, trombopenia, leukopenia
Lyhyesti
Wiskott-Aldrich-oireyhtymä (WAS) on synnynnäinen periytyvä immuunijärjestelmän häiriö, jonka oireita ovat verihiutaleitten vähyys eli trombopenia ja verenvuototaipumus, hankala atooppinen ihottuma, sitkeät infektiot sekä alttius autoimmuunitauteihin ja pahanlaatuisiin kasvaimiin.
Miksi nimi Wiskott-Aldrich
Münchenin yliopiston lastentautiopin professori Alfred Wiskott julkaisi vuonna 1937 kuvauksen kolmesta veljeksestä otsikolla ”Familiaalinen, synnynnäinen Werlhofin tauti?”. Werlhofin tauti tarkoitti verihiutaleitten vähyyttä ja ihon purppuraihottumaa. Tilasta ei kuitenkaan tunnettu synnynnäistä lapsuusiän muotoa, kuten näillä Wiskottin kuvaamilla veljeksillä oli.
Vajaa kaksi vuosikymmentä myöhemmin amerikkalainen lastenlääkäri Robert Aldrich etsi intensiivisesti diagnoosia vaikeasti sairaalle pikkupojalle, jonka oirekuva ei tuntunut sopivan mihinkään aiemmin tunnettuun sairauteen.Suvun tautitapausten selvittely paljasti taudin periytyvän sukupuoleen liittyvästi; vain pojat sairastuivat.
Tri Aldrich työtovereineen julkaisi potilaansa ja aiemmin kuvaamattomaksi uskomansa taudin vuonna 1954 otsikolla ”Vuotavat korvat, ekseemaihottuma ja veriripuli sukupuoleen sidotusti periytyvänä tautina”. Muutamaa kuukautta myöhemmin hän sai Euroopasta tri Wiskottilta kirjeen. Siinä tämä lähetti julkaisunsa kolmesta veljeksestä ja totesi, kuten tri Aldrichkin kirjeen luettuaan, että heillä ja tri Aldrichin pikkupotilaalla oli täsmälleen sama tauti. Kun uusia tapauksia sitten löytyi, lääkärit alkoivat puhua taudista Wiskott-Aldrichin oireyhtymän nimellä.
Esiintyvyys
Mainitun kahden alkuperäishavainnon jälkeisinä vuosikymmeninä WAS-potilaita on diagnosoitu eri puolilta maailmaa niin, että julkaisujen aineistot sisältävät jo kymmeniä potilaita. Samalla oirekuva on tarkentunut ja hoitomahdollisuudetkin parantuneet. Taudin geeni X-kromosomissa paikannettiin 1980-luvun lopulla ja itse geeni tunnistettiin v. 1994. Geenidiagnostiikan myötä on varmentunut, että oireyhtymää on Wiskottin ja Aldrichin potilaitten sairastaman klassisen eli vaikean muodon lisäksi myös lievempi trombopeniaan painottuva muoto (XLT). Oireyhtymän yleisyydeksi arvellaan 1:250 000.
Oireet
WASissa elimistön puolustajina eräitten ratkaisevan tärkeitten valkosolujen, T- ja B-lymfosyyttien sekä verihiutaleitten eli trombosyyttien toiminta on vakavasti häiriintynyt. Trombosyyttejä on niukasti ja ne ovat normaalia pienempiä (mikrotrombopenia). Immunoglobuliineissa on myös poikkeavuutta eikä elimistö kykene tekemään vasta-aineita ns. polysakkaridiantigeeneille. Siksi eräitten rokotteitten teho on huono. Lymfosyyttienkin rakenne on poikkeava, niitten määrä voi olla normaalia pienempi, eivätkä ne kykene kunnolliseen vastahyökkäykseen elimistöön tunkeutuvia taudinaiheuttajia vastaan.
Taudin vakava, klassinen muoto puhkeaa jo pikkuvauvana, joten isommiksi ehtineet pojat saatikka aikuiset miehet eivät siihen enää sairastu. Ensimmäisenä havaitaan yleensä verihiutaleitten vähyyteen liittyvät verenvuodot. Muita oireita ovat hankala atooppistyyppinen ihottuma, sitkeät hengitystieinfektiot ja taipumus autoimmuunitauteihin sekä pahanlaatuisiin erityisesti imukudoksen ja vertamuodostavan kudoksen kasvaimiin.
Noin neljännekselle tulee autoimmuunitauti (niveltulehdus, suolitulehdus, verisuonitulehdus, munuaistulehdus) ja samoin noin neljännekselle pahanlaatuinen lymfaattisen tai vertamuodostavan kudoksen kasvain. Astmaa ja allergioita on noin joka kymmenennellä.
Hoidosta ja ennusteesta
WASin aiheuttaman immunologisen häiriön korjaamiseksi tehdään ensisijaisesti kantasolu- tai luuydinsiirto, mikäli sopiva luovuttaja vain on saatavilla. Hoitomuoto ei kuitenkaan toistaiseksi ole helppo ja täysin ongelmaton eikä tietoa pitkäaikaisseurannasta tässä taudissa ole paljoakaan kertynyt. Siirron saaneista viiden vuoden kuluttua elossa on ollut noin kaksi kolmesta. Suoria johtopäätöksiä ei nykyhetkeen voi kuitenkaan vetää, sillä kantasolu- ja luuydinsiirrotkin ovat jatkuvasti kehittyvä hoitomuoto. Verenvuotouhan vähentämiseksi voidaan tarvittaessa poistaa perna. Muu hoito määräytyy myös yksilöllisesti räätälöiden potilaan oireitten mukaan.
Pitkäaikaisennuste on vuosikymmenten mittaan parantunut. Kuitenkin klassisessa WASissa noin kolmannes menehtyy ennen 10. ikävuotta ja toistaiseksi vain harva elää yli 20-vuotiaaksi. Tärkeimmät kuolinsyyt ovat aivoverenvuoto ja rajut infektiot. Tutkimustyötä tehdään kuitenkin aktiivisesti parempien esimerkiksi geeninsiirtoon perustuvien hoitokeinojen löytämiseksi. Lievässä XLT-muodossa ennuste on parempi, ja normaali elämänpituus on hyvinkin mahdollista.
Molekyyligenetiikka
WAS-geeni sijaitsee X-kromosomin lyhyessä varressa. Sen koodaama valkuainen on WASP, joka on eräs tärkeä solun pintarakenteisiin tarttuvien molekyylien muodostamien viestien viejä solun sisäosiin. Se myös vaikuttaa solun tukirakenteen muotoutumiseen. WAS-geeni toimii vain veren komponentteja muodostavassa kudoksessa. Geenistä on löytynyt sadoittain mutaatioita, ja lähes kullakin WAS-suvulla on omansa. Mutaatioista valtaosa johtaa geenissä olevan WASP-valkuaisreseptin niin perusteelliseen tuhoutumiseen, ettei elimistö kykene ollenkaan valmistamaan toimivaa valkuaista. Pienempi osa mutaatioista johtaa toimivaan mutta puutteelliseen WASP-valkuaiseen ja lievempään XLT-oirekuvaan. WAS-geenin mutaatiotutkimuksia tekee useampi eurooppalainenkin laboratorio.
Periytyminen
WAS periytyy X-kromosomisesti eli käytännössä tautiin sairastuvat vain pojat. X-kromosominen periytyminen merkitsee seuraavaa: Pojalla on vain yksi X-kromosomi toisen sukukromosomin ollessa Y. Kun tässä pojan ainoassa X:ssä on mutaatio, tauti puhkeaa, sillä Y:ssä ei ole vastaavaa geeniä. Tytöllä ja naisella puolestaan on kaksi X-kromosomia. Tällöin toisen X:n normaali geeni toiminnallaan estää tytön sairastumisen, vaikka toisen X:n geeni ei mutaationsa vuoksi toimikaan. Tytön sanotaan olevan terve mutaation kantaja. Kun hän aikanaan hankkii lapsia, nämä voivat periä yhtä todennäköisesti normaalin geenin sisältävän X:n kuin mutaatio-X:nkin. Jos mutaatio-X:n saa tyttö, hän on äitinsä tavoin terve kantaja. Jos mutaatio-X:n taas saa poika, tämä tulee sairastumaan WASiin.
Kantajuus- ja sikiötutkimukset
WAS-sukuun kuuluvan naisen mutaation kantajuus voidaan selvittää tutkimalla verinäytteestä, onko hänellä sama mutaatio kuin WASia sairastavalla sukulaispojalla. Geenikytkentätutkimuksia kantajuuden selvittämiseksi tarvitaan hyvin harvoin eikä verihiutalepitoisuutta tai ns. X-kromsomin inaktivaatiotutkimusta juurikaan enää käytetä.
WAS-mutaation kantajaksi osoittautuvan naisen raskauksissa on mahdollista tehdä sikiötutkimus sen selvittämiseksi, onko tulossa oleva lapsi WASiin sairastuva poika. Tavallisimmin sikiötutkimus tehdään 11. raskausviikolla otettavasta istukkanäytteestä. Todennäköisyys, että kantajanaisen raskaudessa sikiötutkimus osoittaa tulossa olevan sairas poika, on 1:4 eli 25 %.
Linkkejä ja kirjallisuutta
WASP-mutaatio ja -fenotyyppitietokanta
Orphanet, Wiskott-Aldrich syndrome
Imai K, Morio T, Zhu Y, Jin Y, Itoh S, Kajiwara M, Yata J, Mizutani S, Ochs
HD, Nonoyama S. Clinical course of patients with WASP gene mutations. Blood. 2004
Jan 15;103(2):456-64.
Filipovich AH, Stone JV, Tomany SC, Ireland M, Kollman C, Pelz CJ, Casper JT,
Cowan MJ, Edwards JR, Fasth A, Gale RP, Junker A, Kamani NR, Loechelt BJ,
Pietryga DW, Ringdén O, Vowels M, Hegland J, Williams AV, Klein JP, Sobocinski
KA, Rowlings PA, Horowitz MM. Impact of donor type on outcome of bone marrow
transplantation for Wiskott-Aldrich syndrome: collaborative study of the
International Bone Marrow Transplant Registry and the National Marrow Donor
Program. Blood. 2001 Mar 15;97(6):1598-603.
Siminovitch KA. Prenatal diagnosis and genetic analysis of Wiskott-Aldrich
syndrome. Prenatal Diagnosis 2003 Dec 15;23(12):1014-6. Review.